多個品種被檢出致癌物 影響大批藥企
作者：賽柏藍 來源:賽柏藍 2020-5-15 
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1.多個品種被檢出致癌物
5月8日，國家藥監(jiān)局藥審中心發(fā)布《化學藥物中亞硝胺類雜質研究技術指導原則（試行）》（以下簡稱《指導原則》）。
國家藥監(jiān)局藥審中心在《指導原則》中表示，自2018年7月在纈沙坦原料藥中檢出N-亞硝基二甲胺（NDMA）以來，陸續(xù)在其他沙坦類原料藥中檢出了各類亞硝胺雜質，如NDMA、N-亞硝基二乙胺（NDEA）等。進一步的調查發(fā)現(xiàn)，在個別供應商的非沙坦類的藥物中（如雷尼替丁），亦有亞硝胺類雜質的檢出。
亞硝胺類雜質屬于ICH M7（R1）（《評估和控制藥物中DNA反應性（致突變）雜質以限制潛在致癌風險》）指南【1】中提及的“關注隊列”物質。根據(jù)世界衛(wèi)生組織公布的致癌物清單【2】，NDMA和NDEA均屬于2A類致癌物質；根據(jù)國際認可數(shù)據(jù)庫，已有部分亞硝胺類雜質有公開的致癌性數(shù)據(jù)，如NDMA、NDEA、N-亞硝基-N-甲基-4-氨基丁酸（NMBA）、N-亞硝基二丁胺（NDBA）等。
為了保證藥品的安全和質量可控，實現(xiàn)有效的風險控制，國家藥監(jiān)局藥審中心制定《指導原則》，旨在為注冊申請上市以及已上市化學藥品中亞硝胺類雜質的研究和控制提供指導。
根據(jù)要求，藥品上市許可持有人/藥品生產(chǎn)企業(yè)應切實履行藥品質量管理的主體責任，對藥品的安全和質量進行全生命周期管理，盡可能的避免亞硝胺類雜質的引入，若確不能完全避免的，應充分評估藥品中亞硝胺類雜質的風險，并將亞硝胺類雜質水平控制在安全限度以下。
2.亞硝胺類雜質產(chǎn)生原因
根據(jù)《指導原則》，亞硝胺類雜質有多種產(chǎn)生原因，如工藝產(chǎn)生、降解途徑和污染引入等。具體來講，亞硝胺類雜質可能通過以下途徑引入：
1、由工藝引入亞硝胺類雜質的風險
目前所知，NDMA、NDEA雜質可能通過亞硝化機理生成。即在一定條件下，胺類化合物尤其是仲胺，與亞硝酸鈉（NaNO2）或其他亞硝化試劑反應產(chǎn)生亞硝胺類雜質。
在同一工藝步驟中使用了能引入仲胺和亞硝化試劑的物料（包括起始物料、溶劑、試劑、催化劑、中間體等），有較高的風險引入亞硝胺類雜質；即使在不同的工藝步驟中分別使用能引入仲胺和亞硝化試劑的物料，也可能會產(chǎn)生亞硝胺類雜質。
除物料本身帶有仲胺結構外，仲胺可能的來源有：伯胺、叔胺及季銨可能引入仲胺雜質；酰胺類溶劑（如N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮等）在適宜的條件下（如：酸性，高溫等）可能產(chǎn)生仲胺。
亞硝化試劑可能引入來源有：亞硝酸鹽、亞硝酸酯、亞硝酸、由亞硝酸鹽制備的物質（如：疊氮化鈉等），胺類化合物的氧化等。
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